Bí Mật Quốc Gia là bộ phim hình sự kịch tính xoay quanh cuộc điều tra tại Viện nghiên cứu và phát triển 301, nơi đang thực hiện thí nghiệm dưới nước đầy bí ẩn tại thành phố Tam Đảo. Khi những thông tin mật liên tục bị rò rỉ ra bên ngoài, Cục công an thành phố đã giao nhiệm vụ phá án khẩn cấp trong thời hạn 60 ngày cho tổ chuyên án đặc biệt.
Hồng Thiếu Thu do Cận Đông thủ vai và Diệp Hàm do Hàn Vũ Cần đảm nhận đã cùng nhau hợp lực để bắt đầu cuộc đấu trí căng thẳng với kẻ thù trong bóng tối. Tuy nhiên, sự khác biệt về tính cách và quan điểm làm việc đã khiến bộ đôi liên tục xảy ra mâu thuẫn, tạo nên những rào cản không ngờ trong quá trình phá án.
Vượt qua những cuộc đấu tranh gay gắt giữa lý trí và tình cảm, họ cuối cùng đã vạch trần được bóng ma gián điệp đang ẩn náu. Qua hành trình đầy cam go này, Hồng Thiếu Thu cũng dần chinh phục được sự tín nhiệm của Diệp Hàm, hoàn thành xuất sắc nhiệm vụ bảo vệ an ninh quốc gia.