Điệp Viên XIII mở đầu bằng một sự kiện chấn động khi nữ Tổng thống Mỹ đầu tiên Sally Sheridan bị ám sát bởi một tay súng bắn tỉa ngay trong bài phát biểu ngày Cựu chiến binh. Kẻ thủ ác đã may mắn thoát thân trong gang tấc trước sự truy lùng gắt gao của an ninh quốc gia, để lại một vụ án đầy bí ẩn cho giới chức trách.
Ba tháng sau sự kiện kinh hoàng đó, một cặp vợ chồng già tình cờ phát hiện một người đàn ông bị thương đang mắc kẹt trên cây cùng với chiếc dù của mình. Người đàn ông trẻ tuổi này hoàn toàn mất trí nhớ và không thể nhận ra chính bản thân mình là ai. Hành trình đi tìm danh tính thực sự của anh bắt đầu từ đây, kéo theo hàng loạt nguy hiểm trong một cuộc phiêu lưu kịch tính và đầy rẫy những âm mưu hình sự phức tạp.