Những Thiên Thần Nước Mỹ là tác phẩm chính kịch đầy ám ảnh, đưa khán giả trở về bối cảnh nước Mỹ năm 1985 khi đại dịch AIDS đang lan rộng và gây ra nỗi kinh hoàng cho xã hội. Câu chuyện xoay quanh Prior Walter, một người đàn ông bị người tình rời bỏ sau khi phát hiện mắc bệnh, đồng thời phải đối mặt với một thiên thần bí ẩn đang thúc ép anh trở thành nhà tiên tri.
Song song đó, bộ phim khắc họa cuộc sống đầy rẫy những mâu thuẫn của luật sư Joe Pitt và người vợ Harper trong một cuộc hôn nhân bế tắc, giữa áp lực về tôn giáo và chính trị. Sự xuất hiện của nhân vật Roy Cohn, một người đàn ông quyền lực đang che giấu căn bệnh AIDS, càng làm tăng thêm sự phức tạp và kịch tính cho bức tranh xã hội đầy biến động.
Trong phần tiếp theo, hành trình của các nhân vật dần gắn kết khi họ phải đối diện với những quyết định sống còn và sự đổ vỡ trong niềm tin. Giữa những ảo giác, sự phản bội và cái chết cận kề, mỗi cá nhân đều phải chật vật tìm kiếm lối thoát cho riêng mình trước thực tại khắc nghiệt của thời đại.