Resident Evil: Afterlife đưa khán giả tiếp tục theo chân Alice trong hành trình giải cứu những người sống sót giữa một thế giới đã bị tàn phá bởi loại virus biến con người thành xác sống. Cuộc đối đầu không khoan nhượng giữa cô và tập đoàn Umbrella Corporation ngày càng trở nên khốc liệt hơn bao giờ hết, khi Alice bất ngờ nhận được sự trợ giúp đắc lực từ một người bạn cũ.
Họ cùng nhau đi theo một tín hiệu dẫn đường đến Los Angeles với hy vọng tìm thấy nơi trú ẩn an toàn thoát khỏi sự truy đuổi của đội quân Undead. Tuy nhiên, khi đặt chân đến thành phố này, Alice và các đồng đội bàng hoàng nhận ra nơi đây đã bị hàng ngàn xác sống bao vây và họ đang vô tình bước vào một cái bẫy chết người được giăng sẵn.