Siêu Thú Cuồng Nộ mang đến một câu chuyện kịch tính khi trạm không gian Athena-1 của tập đoàn công nghệ sinh học Energyne bị phá hủy do một thí nghiệm đột biến gen thất bại. Sau sự cố thảm khốc này, các mẫu mầm bệnh nguy hiểm đã rơi xuống trái đất và phát tán ra khắp nơi, vô tình làm biến đổi những loài động vật hoang dã.
Davis Okoye, một chuyên gia linh trưởng học từng phục vụ trong lực lượng đặc nhiệm, đang làm việc tại khu bảo tồn động vật hoang dã San Diego. Anh có mối gắn kết đặc biệt với George, một chú khỉ đột lưng bạc bạch tạng thông minh mà anh đã cứu thoát từ tay những kẻ săn trộm.
Cuộc sống yên bình của cả hai bị đảo lộn khi một mẫu vật thí nghiệm rơi thẳng vào môi trường sống của George. Chú khỉ đột này bị phơi nhiễm mầm bệnh từ Energyne, bắt đầu quá trình biến đổi kinh hoàng cùng với những loài thú khác đang chịu chung số phận ngoài thiên nhiên.