Tiếng Thét 4 đánh dấu sự trở lại đầy ám ảnh của Sidney Prescott khi cô quay về thị trấn Woodsboro để thực hiện điểm dừng chân cuối cùng trong chuyến quảng bá cuốn sách self-help của mình. Tại đây, cô có dịp hội ngộ cùng Cảnh sát trưởng Dewey, Gale cùng những người thân là Jill và dì Kate, tưởng chừng như một cuộc gặp gỡ bình yên.
Tuy nhiên, sự hiện diện của Sidney vô tình đánh thức nỗi kinh hoàng mang tên Ghostface trỗi dậy một lần nữa. Mối hiểm họa này không chỉ đe dọa trực tiếp đến tính mạng của Sidney, Gale và Dewey mà còn đẩy Jill, những người bạn của cô cùng toàn bộ cư dân Woodsboro vào vòng nguy hiểm chết người.